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颠覆常识:他汀类药物真的需要夜间服用吗?
作者:市立医院药物咨询摘  点击量:403次  发布日期:2017-3-23 15:06:00

他汀类药物在神经科和心内科可谓是遍地开花。
调控血脂、降低心脑血管疾病的发病率是它们的本职,同时又有着各种神奇的兼职:抗氧化、减轻炎症、抑制心室重构、改善 COPD 结局、降低胰腺炎发病率,甚至降低痴呆和认知障碍的风险 [1]。可谓多才多艺。
2014 年中国缺血性卒中 / TIA 二级预防指南指出:
对于非心源性缺血性脑卒中 / TIA 患者,无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据,均推荐给予高强度他汀类药物长期治疗,以减少脑卒中和心血管事件风险。[2]
所谓「高强度他汀治疗」是指阿托伐他汀 40~80 mg/d 或瑞舒伐他汀 20~40 mg/d,由此可见他汀们在神经科使用面之广、量之大。
但据了解,从小诊所到大三甲,从心内科到神经科,绝大多数医生都习惯给予他汀们夜间服用;只要有它们出现的地方,便顺手勾上 qn。这么做究竟有没有道理呢?
为什么需要夜间服用?
这就要从他汀的药理作用讲起。人体内胆固醇合成是个超级复杂的工程,简单说分三阶段:甲羟戊酸的合成、鲨烯的合成、胆固醇的合成。
其中第一阶段如下:
乙酰 CoA 经过 3 步酶促反应合成甲羟戊酸(胆固醇的前体),其中 HMG-CoA 还原酶是关键酶,也是整个胆固醇合成的关键酶。
而他汀类药物正是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂,它们通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶来抑制整个胆固醇的合成。
胆固醇的合成主要在肝,而肝 HMG-CoA 还原酶自有其个性;它有昼夜节律,活性在中午最低,半夜最高。所以人体内胆固醇的合成也有节律性,中午最少,半夜最多。
如果夜间服用他汀,血浆消除半衰期在数个小时,半夜时正好到达血药浓度高峰(Cmax),可以起到最佳效果。这方面已经有多项研究,对于辛伐他汀 [3, 4]、洛伐他汀 [5]、普伐他汀 [6]、西立伐他汀 [7] 等,晚上给药较早晨给药,药效均在不同程度上更优(总胆固醇或 LDL-C 降低幅度更大)。
但值得注意的是,有研究又发现对于氟伐他汀缓释剂型 [8, 9]、辛伐他汀控释剂型 [10] 来说,早晚给药药效并无显著差异。
由此可见,问题的关键在半衰期。

对于短半衰期的药物,比如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀,与早晨服用相比,夜间服用确实可以起到更好的效果,这也就是从前要求他汀夜间服用的依据了。但对缓释片和控释片剂型的他汀来说,早晚服药当然也就不会有差异了。
为什么不需要夜间服用?
然而,时过境迁,如今的舞台中央早已不属于他们了,而是新一代他汀:阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的天下。
新开发的他汀,活性更强,作用更持久,比如阿托伐他汀,半衰期长达 14 个小时,其代谢物也有强大的活性,使得药效半衰期进一步延长至 20~30 h。同样,瑞舒伐他汀的半衰期也长达 19 个小时。

研究发现,对于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,早晨和夜间服药之间,药效并无差异 [11, 12]。

有意思的是,阿托伐他汀夜间给药反而血药浓度还更低,Cmax 比早晨给药低 30%,这可能与夜间胃肠道活动弱而吸收少,或是夜间代谢速度更快有关。当然如上所述,尽管Cmax 更低,总的药效却是一致的。

可见,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀并不需要夜间服用。事实上,仔细查看这两种药品说明书,上面都已经特意说明了「可以任意时间给药,且不受进食影响」。
要点小结
短半衰期的他汀,如辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀,确实夜间服用药效更佳。
但对于缓释或控释剂型,以及新一代阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,均不需要夜间服用,完全可以在早晨和其他药物一起服用,以免增加不必要的麻烦。

 

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